270億藥物研發“無人區”，跑出兩家稀缺龍頭

　　過去一年來，盡管Biotech專注的是腫瘤、自身免疫等市場空間巨大的熱門賽道，卻大部分因產品同質化嚴重、市場競爭激烈，又或股價、又或發展陷入了低谷期。

　　反過來，市場空間大、但競爭相對緩和的失眠藥市場，卻是“風景這邊獨好”。

　　近期，京新藥業(12.93 -0.39%,診股)就因為一款治療失眠障礙的1類新藥地達西尼膠囊（EVT201膠囊）臨近商業化階段，被市場爆炒并創出歷史新高，成為了醫藥行業這條街“最靚的仔”。

　　京新藥業最近一年的股價走勢圖 來源：東方財富(17.19 +6.70%,診股)網

　　有人不禁會問：為何失眠藥市場會獲得資本的青睞？目前除了京新藥業的地達西尼以外，還有哪些有潛力的鎮靜催眠類創新藥管線？

　　01患者人群龐大，鎮靜催眠藥歷經三代更迭

　　人生有三分之一的時間是在睡眠中度過，但很多人由于受打鼾、多夢等因素影響，睡眠質量并不好。

　　根據Datamonitor數據庫顯示，2019年全球失眠患者人數約為14億人，其中亞洲患者為6.9億人。另外，據中國睡眠研究會數據顯示，中國成年人失眠發生率高達38.2%，超3億中國人有睡眠障礙，患者人群相當龐大。

　　需要注意的是，入睡困難、睡眠不足等癥狀會影響人的認知表現，削弱免疫系統，導致增加患慢性疾病的發病概率。根據WHO數據，全球27%的人存在睡眠問題，全世界每天有3000人因為打鼾導致死亡。

　　基于此，科學家們研發了各種類型的鎮靜催眠藥，主要通過抑制中樞神經系統實現穩定情緒或促進和維持生理睡眠。

　　自1911年推出巴比妥酸藥物至今，鎮靜催眠藥共歷經三代更迭：

　　第一代的鎮靜催眠藥主要為巴比妥類藥物，但由于療效不佳、副作用大，已被淘汰；

　　第二代的鎮靜催眠藥主要是苯二氮卓類，代表性藥物包括氯氮卓（利眠寧）、地西泮（安定）、咪達唑侖、艾司唑侖等，安全性和療效都比第一代明顯改善，不僅起效快，服藥后覺醒次數少，而且毒副反應小，但長期使用仍會產生反跳性失眠、遺忘、藥物依賴等不良反應；

　　第三代的鎮靜催眠藥主要為唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆等，進一步改善了第二代存在的缺陷，降低了反跳性失眠發生的概率，且久服無依賴性，未來有望逐漸取代傳統藥物。

　　目前，臨床廣泛使用的失眠治療藥物主要為苯二氮？受體激動劑（BzRAs），包括苯二氮？類（BZDs）和非苯二氮？類（NBZDs）。

　　從作用機制看，兩者都結合γ-氨基丁酸（GABA）A受體，通過作用于α亞基協同增加GABA介導的氯離子通道開放頻率，促進氯離子內流。這可增強GABA的抑制作用，通過抑制興奮中樞而產生鎮靜催眠作用。

　　2022年3月，京新藥業向國家藥監局遞交了安達西尼（EVT201）的上市申請，目前已進入上市審評階段，預計2023年上市。這一利好消息，使得京新藥業的股價被爆炒并創出歷史新高。

　　安達西尼臨近商業化階段，之所以會引發市場躁動，主要有兩大方面原因：一方面，安達西尼是靶向GABAA（γ-氨基丁酸A）受體的部分激動劑/部分正向別構調節劑（pPAM），選擇性作用于苯二氮？受體α1-亞型，表現出高的親和性和中等強度的激動作用，可誘導快速入睡和維持睡眠。

　　據了解，EVT201膠囊是對目前市場已有傳統失眠治療藥物進行的重點改進，提高了服用者白天的精神狀態。

　　根據Ⅲ期臨床試驗結果顯示，EVT201膠囊在失眠障礙患者、睡眠和覺醒等療效評價指標中有較好的安全性和耐受性，主要研究終點結果達到方案預設的優效標準，可以顯著延長失眠患者的總睡眠時間。

　　另一方面，由于失眠藥市場空間大，而且競爭相對緩和，因此EVT201膠囊獲批上市后，將有望改變國內失眠藥市場格局。

　　02失眠藥賽道現狀：市場空間大、競爭相對緩和

　　如前文所述，當前失眠患者人群相當龐大，由此產生的治療需求使得失眠藥市場呈現出良好的成長前景。

　　根據頭豹研究院報告，中國目前患有睡眠問題的人數占中國總人數40%以上，而就診率不足30%，中國鎮靜催眠藥物行業市場規模2023年或將達到270億元。

　　另外，根據醫藥經濟報統計數據顯示，2021年我國樣本醫院催眠/鎮靜藥銷售額為16.41億元，全國公立醫院購藥金額為54.81億元。過去5年數據顯示，2017-2019年的年銷售額均呈兩位數的增長，2021年樣本醫院銷售額達最大值，同比增長8.46%。

　　除此以外，由于種種因素制約，當前國內失眠藥獲批上市較少，市場存在較大的臨床未滿足需求。

　　目前失眠障礙治療藥物主要包括地西泮、氯硝西泮等在內的苯二氮卓類，以及唑吡坦（國內1995年上市）、右佐匹克隆（國內2007年上市）為代表的新型非苯二氮卓類。此后，國內無新藥獲批上市。

　　根據西南證券(3.82 +1.87%,診股)研報顯示，2021年催眠類藥物PDB市場份額TOP5分別為佐匹克隆、右佐匹克隆、艾司唑侖、苯巴比妥和唑吡坦，其中佐匹克隆和右佐匹克隆占比超60%，市場競爭格局相對緩和。

　　值得一提的是，雖然鎮靜催眠藥處于稀缺狀態，但研究人員仍在竭力改善安全性、毒副作用和不良反應等問題。

　　這主要是由于：一方面，焦慮癥、失眠癥致病原因相當復雜，致病原因可能涉及遺傳因素、生理因素及心理因素等多個方面，如果研究人員不能充分理解各類致病原因，就很難根據具體病因研發出針對性藥物；

　　另一方面，目前臨床應用的鎮靜催眠藥都是直接作用于中樞神經，而一旦中樞神經習慣了藥物刺激后，容易產生依賴性，一旦斷藥或減藥，可能發生戒斷綜合征，因此很難做到完全避免副作用。

　　據了解，京新藥業的EVT201膠囊是通過與α1-亞型結合導致GABAa受體的變構調節而中度激活該受體并導致下游信號轉導，從而抑制中樞神經系統，發生睡眠作用。

　　與GABAa受體的完全激活劑相比，EVT201膠囊對GABAa受體產生了較低的最大激活效價強度（Maximal activation potency），這種作用機制使EVT201膠囊既能對GABAa受體產生激活作用，而對神經系統發生迅速抑制，又能避免對GABAa受體過度激活而產生深度抑制引發神經副作用。

　　03國內外玩家搶灘，布局者稀

　　目前，除了苯二氮？類受體激動劑以外，新一代的安眠藥褪黑素受體激動劑、食欲素受體拮抗劑同樣備受市場關注。

　　據資料介紹，褪黑素是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種胺類激素，具有鎮靜、誘導睡眠的作用，被稱為“生理性催眠劑”。除了生物分泌以外，褪黑素還可以由化學方法合成，化學合成的褪黑素可用于改善人的睡眠或治療睡眠障礙癥。

　　目前，臨床使用的褪黑素受體激動劑，包括雷美替胺（ramelteon）、褪黑素緩釋片（僅適用于55歲以上的失眠人群）、阿戈美拉汀（也是5-HT受體拮抗劑，具有抗抑郁和催眠雙重作用）。

　　日本武田制藥研發的雷美替胺，是首個和迄今唯一無濫用和依賴性的失眠處方治療藥，主要用于治療難以入睡型失眠癥，對慢性失眠和短期失眠也有確切療效，于2005年9月獲FDA批準上市，目前尚未在國內上市。

　　另外，科學家們還發現食欲素受體拮抗劑對失眠、肥胖、抑郁癥、藥物成癮等疾病具有治療作用。

　　目前全球已獲批上市的食欲素受體拮抗劑，包括蘇沃雷生（suvorexant）、Dayvigo（lemborexant）。

　　默沙東研發的蘇沃雷生，是全球首個以食欲素受體為作用位點的失眠治療藥物，用于治療成人失眠（入睡困難和睡眠維持障礙）患者，于2014年8月分別在美國、日本批準上市，目前尚未在國內上市。

　　日本衛材公司研發的食欲素受體拮抗劑Dayvigo，用于治療成人失眠癥，具體表現為入睡困難和/或維持睡眠障礙，此前已分別于2020年6月、7月在美國、日本上市；并于2021年2月在中國香港獲批。

　　國內方面，由于創新藥企主要聚焦腫瘤、自身免疫等市場空間巨大的熱門賽道，對失眠類創新藥研發較少，目前已進入臨床階段的失眠創新藥，包括揚子江藥業的YZJ-1139（Ⅲ期臨床）、東陽光(10.51 +5.73%,診股)藥的orexin receptor拮抗劑HEC-83518（Ⅰ期臨床）。

　　據了解，YZJ-1139是食欲素1型和2型雙重受體（OX1R and OX2R）的高效拮抗劑，通過抑制食欲素受體從而改善睡眠，包括加快睡眠速度和延長睡眠時間。同時，YZJ-1139擁有吸收快速和半衰期適中的優勢，可達到快速起效和次日殘留效應低的效果，是國內首個完成臨床Ⅱ期的食欲素受體拮抗劑，適應癥為以入睡困難/睡眠維持障礙為特征的失眠癥。

　　結語：總體來看，目前失眠藥市場不僅空間大而且競爭相對緩和，使得京新藥業能夠憑借臨近商業化的1類新藥地達西尼（EVT201）獲得資本的青睞。不過，未來隨著楊子江藥業的YZJ-1139順利獲批后，國內失眠藥市場格局又將發生改變。