Cell：iPSC為疾病研究插上翅膀

　　來自美國的一個研究人員小組，更清楚地會描繪出了基因-環境相互作用如何殺死多巴胺生成神經細胞的畫面，并鑒別出了一個保護神經元免于農藥傷害的分子。多巴胺是一種向控制運動和協調的大腦區域發送信息的神經遞質。新研究結果在線發表在11月27日的《細胞》(Cell)雜志上。

　　麻省理工學院生物學教授Rudolf Jaenisch博士，Sanford-Burnham醫學研究所Del E. Webb神經科學、衰老和干細胞研究中心主任及教授Stuart Lipton以及研究助理教授Rajesh Ambasudhan是這項研究的共同資深作者。Jaenisch是干細胞研究領域的權威人物，他是Whitehead研究所的創始人之一，曾經擔任過國際干細胞學會的主席。其在一系列的領域做出了有影響的工作，包括基因敲除小鼠、表觀遺傳學研究、核移植、iPSC等，解決了這些領域幾乎所有的重要問題。

　　Lipton說：“第一次，我們利用源自帕金森病患者的人類干細胞，證實一種遺傳突變加上農藥接觸造成了‘雙重打擊’，在神經元中生成自由基破壞特異的分子信號通路，導致了神經細胞死亡。”

　　直到現在，研究人員還主要是基于動物研究，以及流行病學研究證實農民、農村人口和其他接觸農用化學品的人們疾病風險增高，來確定農藥和帕金森病之間存在聯系。

　　在這項新研究中，研究人員利用了α-突觸核蛋白(alpha-synuclein)編碼基因存在突變的帕金森病患者的皮膚細胞。α-突觸核蛋白是構成帕金森病病理標志：路易小體(Lewy body)主要蛋白質。

　　利用患者的皮膚細胞，研究人員構建出了包含這種突變的人類誘導多能干細胞(hiPSCs)，隨后在一些細胞中“矯正”了這一α-突觸核蛋白突變。接下來，他們將所有這些細胞進行重編程，使之成為帕金森病中損傷的一種特異神經細胞類型：A9多巴胺能神經元，鑒別了除α-突觸核蛋白突變之外的各個方面。

　　“在正常和突變型神經元接觸到百枯草、代森錳和魚藤酮等農藥后，具有突變的細胞內生成了過量自由基，造成多巴胺能神經元損傷，導致了細胞死亡，”研究的共同作者、Jaenisch實驗室研究員Frank Soldner說。

　　論文的主要作者、Del E. Webb中心研究人員Scott Ryan博士說：“事實上，我們觀察到短期接觸低于EPA接受水平劑量的這些農藥，所造成的有害效應。”

　　擁有除單一突變之外、遺傳上相匹配的神經元，使得闡明遺傳對于農藥誘導的神經元死亡的貢獻變得簡單。在這項研究中，研究人員能夠精確地描繪出具有這一突變的細胞在接觸農藥時，破壞了一個重要的線粒體信號通路：MEF2C-PGC1alpha——通常這一信號通路起保護多巴胺神經元的作用。自由基攻擊 MEF2C蛋白，導致了這一保護神經細胞免受農藥損傷的信號通路功能喪失。

　　Lipton 說：“在我們了解這些農藥改變了這一信號通路和這些分子之后，我們利用高通量篩查確定了能夠抑制自由基對這一信號通路產生影響的分子：異惡唑 (Isoxazole)，它可以保護突變型神經元免于測試農藥誘導的細胞死亡。由于幾種FDA批準的藥物中都包含有異惡唑衍生物，我們的研究發現或許對于重新利用這些藥物來治療帕金森病具有潛在的臨床意義。”

　　盡管研究清楚地表明了突變、環境以及多巴胺神經元損傷之間的關系，它并沒有排除其他的突變和信號通路也同樣重要。研究小組計劃進一步探究能夠說明基因和環境相互作用促成了帕金森病，以及阿爾茨海默氏癥和肌萎縮側索硬化癥等其他神經退行性疾病的另外一些分子機制。

　　“在未來，我們預計利用有關使得個體易患這些疾病的突變的知識，來預測哪些人應該避免接觸特定的環境。并且，我們還將能夠篩選出有可能從一種特異治療中受益的患者，預防、治療或可能治愈這些疾病，”Lipton說。