FDA專家：抗癌藥物研發中的常見陷阱

　　目前從藥物進入I期到上市大約只有10%的成功率，大多數失敗是由于缺乏有效性或安全性，其中有許多是由于人為錯誤或不當的研發計劃造成的，最近FDA乳腺癌專家TatianaProwell指出了抗癌藥物研發中的幾個常見陷阱。

　　1.習慣性采用盡可能高的劑量

　　在過去研發細胞毒藥物時，人們發現藥物劑量越大越有效，但劑量越大毒性也越大，所以研究策略是首先確定最大耐受劑量，然后沿著這個劑量探索有效性。但靶向藥物并不是劑量越大越有效，可能在一個較低的劑量就能最大程度地抑制或刺激其靶點，往往增加劑量是沒有意義的，甚至導致額外的毒性。我前幾天看的一篇論文也認為，靶向藥物的劑量-效應關系比細胞毒藥物復雜，找到最大耐受劑量后，還應該進一步探索最優劑量。

　　2.試驗設計中考慮不周

　　Tatiana Prowell最近接到了一項大型III期試驗，試驗方案中兩個組的患者都接受新藥，怎么能判斷新藥帶來了什么？試驗中的每個患者都使用了這種藥物。另一個案例是直接將新藥作為一線治療，未考慮到FDA已經批準多個有效的藥物，這會耽誤了受試者的標準治療。當我們研發一種革命性的藥物時，可能需要期中分析（interimanalysis）來盡可能快地知道結果，需要注意的是期中分析結果與最終試驗結果不符不是小概率事件，期中分析需要縝密的設計并且做好最壞的心理準備。

　　3.對生物標志物的錯誤認識

　　生物標志物有預后（prognostic）和預測（predictive）兩種，比如HER2過度表達是一種陰性預后因子，意味著高復發、轉移、死亡風險，但HER2同時又是一種預測因子，預示著anti-HER2靶向藥物有不錯的療效。某些研究人員對預后和預測不加區分，在試驗中發現帶有biomarker的患者臨床結果好，就簡單地將這種biomarker與藥物聯系起來。而實際情況可能是，這種biomarker只是一種陽性預后因子，這類患者用其他藥物也會表現很好。

　　4.其他問題

　　藥物研發的一個前提是你能生產它并且質量可控，TatianaProwell在FDA的這些年見過太多延期批準的案例，一個主要問題是在臨床試驗期間更改處方，或者忽視生產線專家的意見。還有一個問題就是患者報告結局（patient-report edoutcome, PRO），只有極少數廠家知道，可以利用PRO將藥物推上市場，為了確保PRO的嚴謹性，常見不良反應評價標準又是極其重要的。