JCI：等位基因特異性RNA干擾有望治療腓骨肌萎縮癥2D型

　　個性化治療可根據患者需求量身定制治療方案。在罕見疾病中，開發針對一部分患者的靶向治療方法可能是由于特定的醫療需求或現有治療方法上存在的技術限制。較罕見的情況是，鑒定單例患者中的突變導致了患者特異性基因治療方法的開發。

　　在一項新的研究中，Morelli等人在早發性運動神經病變的非典型病例中，通過廣泛的靶向遺傳篩選確定了甘氨酰-tRNA合成酶（glycyl-tRNA-synthetase, GARS）基因中的致病性缺失。這個基因的顯性突變是造成腓骨肌萎縮癥2D型（Charcot-Marie-Tooth disease type 2D, CMT2D）的原因。相關研究結果近期發表在Journal of Clinical Investigation期刊上，論文標題為“Allele-specific RNA interference prevents neuropathy in Charcot-Marie-Tooth disease type 2D mouse models”。

圖片來自Journal of Clinical Investigation, 2019, doi:10.1172/JCI130600。

　　這些作者開發出靶向顯性四個氨基酸缺失的等位基因特異性RNA干擾（RNAi）方法。在新生動物中，腺相關病毒（AAV）載體介導的腦室內遞送阻止了在GARS基因中帶有相同缺失的小鼠模型中的神經病變發生。但是，正如在其他發生軸突變性的神經病變中所觀察到的那樣，神經病變發生后的RNAi治療會導致部分獲益，甚至沒有益處，這取決于干預的時機。一種靶向CMT2D小鼠模型中P278KY等位基因的類似方法顯示出相似的結果。

　　這篇論文提供了用于概念驗證的等位基因特異性策略，用于治療CMT2D中的顯性突變。盡管這種方法本質上是突變特異性的，但是這些作者指出，通過相同的載體將GARS轉錄本的非特異性敲除和RNAi抵抗性GARS基因拷貝的重新導入也是一種潛在的治療策略。從翻譯的角度來看，這種轉基因表達盒的復雜性可能是一個挑戰。但是，這篇論文清楚地總結了針對罕見疾病的個性化治療方法開發的困難，并突出了具有不典型表現的超罕見突變患者的艱巨診斷歷程。