JCIInsight：糖尿病藥物如何引發心衰毒性？

　　現在，在JCI Insight雜志上發表的一項新研究中，坦普爾大學Lewis Katz醫學院（LKSOM）的科學家首次表明，雙重PPARα/γ糖尿病藥物對線粒體功能具有深遠的毒性作用。

　　Konstantinos Drosatos博士解釋說：“我們發現一種激動劑tesaglitazar對PPARα和PPARγ受體的激活抑制了線粒體中關鍵蛋白質的活性，其中包括一種名為SIRT1的蛋白質。當我們用白藜蘆醇重新激活SIRT1時，心臟毒性得到了降低，并且小鼠的脂質和葡萄糖水平的降低得到了維持。”

　　PPARα受體與諸如fibrates之類的分子結合，有助于降低血液中甘油三酸酯的水平并增加高密度脂蛋白（HDL）的水平同時，PPARγ受體附著有助于降低血糖水平。

　　目前主流的糖尿病藥物為噻唑烷二酮（TZD），其中包括吡格列酮和羅格列酮，這些藥物能夠與PPARγ受體結合。由于上述藥物存在心臟毒性，因此作者萌生了通過單一藥物同時降低脂質和葡萄糖水平的想法。

　　為了了解為什么這些新藥與TZDs相比心臟毒性明顯更高，Drosatos博士及其同事對接受tesaglitazar治療的糖尿病小鼠進行了一系列研究。盡管血液中的甘油三酸酯和葡萄糖水平降低，但小鼠仍出現心臟功能障礙。對來自患病動物的心臟組織進行的分子分析表明，稱為心臟PPARγ輔助激活劑1-α（PGC1α）的蛋白質的表達和激活顯著減少，該蛋白質在線粒體的生物發生中起關鍵作用。這種降低伴隨著SIRT1表達量和線粒體豐度的降低。

　　然后，研究人員重復了他們的實驗，這次是用tesaglitazar與resveratrol（作為SIRT1的激活劑）聯合治療糖尿病小鼠。與僅使用tesaglitazar的治療相比，用兩種藥物聯合治療的小鼠的心臟毒性明顯降低，并且其心臟細胞顯示出正常的線粒體功能。

　　Drosatos博士說：“現在，我們對使用雙重PPARα/γ激動劑治療會產生心臟毒性有了更清晰的認識。” “這使我們能夠更有效地指導未來靶向PPAR的藥物的開發。”