Nature：我們為什么需要癌癥免疫的“雞尾酒”療法？

　　在人類對抗癌癥的世紀大戰中，最顯著的成就莫過于大幅提高了兒童白血病的存活率。從20世紀60年代到21世紀初，科學家將急性淋巴細胞白血病(ALL)兒童患者的存活率從10％提升到90％。

　　不過，很多人可能沒有注意到，取得這一成就并不完全源于創新藥物或科技發展，更多的是將已有的不同藥物進行排列組合——也就是聯合療法(Combination Therapies)。

　　“這不是盲目地堆砌藥物，”紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center) 的腫瘤科醫生Jedd Wolchok說，“而是在理解藥物機理的同時，找出在什么時候需要什么樣的藥物。”

　　這一案例對當前的癌癥研究有著特殊的意義。如今，一類創新免疫藥物的推出讓人們對開發新的癌癥聯合療法燃起希望。這類藥物就是免疫檢查點抑制劑，它們能夠加強免疫系統對癌細胞的攻擊，且在單獨使用時就能取得顯著的效果。目前，很多臨床試驗者正試圖將這類藥物與其他的癌癥療法（如放療、化療、溶瘤病毒、細胞療法等）組合在一起，期望找到更有效的聯合療法。

　　癌細胞利用抑制性檢查點蛋白(Inhibitory Checkpoint Protein)來躲避免疫系統中T細胞的攻擊。在健康細胞中，這些蛋白可防止被自身免疫系統“誤傷”，但這同時也會限制免疫系統發現和攻擊腫瘤的能力。而免疫檢查點抑制劑能破除這一限制，讓聚集在腫瘤周圍的T細胞殺傷癌細胞。

　　第一例檢查點抑制劑于2011年被FDA批準，名為Ipilimumab，它能夠抑制CTLA-4這一檢驗點蛋白。在針對晚期黑色素瘤的臨床試驗中，雖然Ipilimumab只對20％左右的患者有療效，但是一些患者在接受治療十年后仍然健在。而其他抗癌藥雖然能在短期內對更多的病人產生效果，療效卻不如免疫療法那么持久。在這之后，PD-1這一檢查點蛋白的抑制劑藥物Nivolumab也被FDA批準。同時，越來越多的公司和科研機構也加入到開發檢查點抑制劑藥物的大潮中來。

　　如今，雖然檢查點抑制劑類藥物數量在飛速增加，但是這些藥物都遇到同樣的一個障礙——就是只有少數患者的病情能夠得到持久的緩解。而對于某些腫瘤，例如前列腺癌和胰腺癌，這些藥物的療效甚微。

　　進一步的研究發現，這些療效不明顯的病人在治療開始時，其體內腫瘤周圍并沒有很多T細胞聚集。因此，研究人員推測，如果能夠先提高T細胞對腫瘤的反應，并讓它們聚集到腫瘤周圍，那么檢查點抑制劑的療效可能就會大大增加。

　　這一想法引起了很大的反響，大家立刻開始嘗試哪些療法可以對免疫療法產生額外的促進作用——放療和某些化療能夠殺死足夠多的癌細胞并釋放出大量腫瘤抗原蛋白，后者可激活免疫系統，從而產生更多的T細胞；腫瘤疫苗中也含有腫瘤抗原蛋白，可能也有類似的效果。“從某種程度上說，幾乎任何療法都可以有效地與免疫療法進行組合。”加州大學洛杉磯分校醫學中心的Edward Garon博士說。

　　最初進行的一例聯合療法試驗是將Ipilimumab和Nivolumanb這兩種檢查點抑制劑組合在一起。試驗結果發現，這種聯合療法對58％的晚期黑色素瘤患者有效，而Ipilimumab單獨使用只對19％的病人有效。雖然，這兩種檢查點抑制劑靶點（CTLA-4和PD-1）都會抑制T細胞的激活，但是它們分別作用于T細胞激活過程中的不同階段。可以想見，同時阻斷CTLA-4和PD-1的功能可以更有效的激活T細胞，故而對腫瘤殺傷力更大。

　　靶向藥物與檢查點抑制劑的組合是另一個研究熱點。靶向藥物的目標是帶有特定突變的蛋白，這些藥物對于那些體內含有特定突變的患者通常療效顯著，但是隨著癌細胞繼續變異，腫瘤會對靶向藥物產生抗性。研究人員希望，靶向藥物與檢查點抑制劑的組合能夠綜合兩種療法的優點：對更多病人有效，同時保持長久的療效。

　　聯合療法的試驗需要仔細的籌劃，以找到恰當的組合和用藥的時機。同時，聯合療法的副作用也是研究人員需要注意的問題。盡管有這些顧慮，Edward Garon博士仍然為成為免疫療法大潮中的一員而感到興奮。去年秋天，他參加了一場為癌癥患者舉辦的晚宴。這些患者都是他主持的第一例免疫療法臨床試驗中收效顯著的幸運兒。當Garon博士環顧四座時，這些三年前已經處于肺癌晚期、虛弱到無法工作的患者們如今的康復進度讓他感到振奮。現在，他們有的重新開始了事業，有的則重拾起了以前的愛好。

　　“以前我們從來都沒有可能舉辦這樣的晚宴，”Garon博士說：“我多么希望以后能夠有更多這樣的機會。”