Nature：腫瘤關鍵蛋白結構被成功解析

　　發表在國際雜志Nature上的一項研究報告中，來自阿貢國家實驗室等處的研究者利用高特異性的X射線晶體學技術解析了低氧誘導性因子（HIFs）的蛋白結構，低氧誘導性因子是腫瘤對低氧反應的重要調節子，該研究或為尋找新型藥物切斷癌細胞的氧氣和營養供給最終治療癌癥提供新的思路。

　　研究者Fraydoon Rastinejad博士指出，這項研究中我們首次揭開了攜帶ARNT亞蛋白的HIF1-α和HIF2-α復合體的結構，ARNT亞蛋白是維持HIF功能所需的結構；而對這些多領域結構的可視化或可幫助研究者理解藥物結合的能力，也為后期開發新型藥物抑制HIFs的促腫瘤效應提供幫助。

　　HIF蛋白可以調節對一系列腫瘤發展非常重要的基因的表達，調節這些基因的活性被認為是癌癥治療中有前途的方法，目前很多制藥部分都在努力尋找可以抑制HIF途徑的藥物，研究者僅發現了可以結合名為PHDs的候選藥物，PHD可以調節HIF蛋白的活性，在當前治療貧血癥、慢性腎疾病、中風以及癌癥等一系列臨床試驗中有許多PHD的抑制劑。Rastinejad表示，本文研究為我們尋找結合HIF的藥物，而不是結合PHDs的藥物提供了一定幫助，目前我們在HIF復合體的結構中鑒別出了5個不同的槽狀結構，所有這些槽狀結構都可以被用來開發靶向作用的小分子抑制劑，而這些藥物或可通過降低HIF的穩定性來抑制其功能的發揮。

　　抑制HIFs的藥物或許可以被用來治療實體瘤，因為實體瘤的生長可以超過給其的血液供給，從而就會使得癌細胞變得缺氧，進而刺激HIFs開啟調節癌細胞生存途徑的基因的表達，包括血管發生、紅細胞生成、無氧代謝基因表達的增加以及癌癥轉移；所有這些過程的協同作用都可以幫助促進腫瘤的生長以及其對藥物的耐受性，最終降低患者的生存率。

　　下一步研究者將將對一系列HIF蛋白突變的病人樣本進行分析，研究者想去鑒別出HIF蛋白發生突變的位點，并且去揭示細胞促進HIF表現出功能異常的分子機制，而特殊的突變往往會給HIFs蛋白帶來結構功能活性，來幫助其開啟或關閉基因的表達。隨著研究者對HIFs結構、功能及調節機理的理解，研究者或將開發出除癌癥的新型療法以外的其它一系列疾病的療法，比如心臟病、脂肪肝、糖尿病及炎性疾病等。