T細胞免疫應答關鍵受體的作用新機制

　　百人博士Nature子刊發表最新成果：T細胞免疫應答關鍵受體的作用新機制

　　中科院上海生命科學研究院，生物化學與細胞生物學研究所等處的研究人員發表了題為“Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions”的文章，發現了TCR，Ca離子和CD28共同形成的雙重正反饋電路，揭示了CD28信號傳導的新調控機制，有助于了解共刺激信號對TCR信號和T細胞高靈敏度的影響。

　　來自中科院上海生命科學研究院，生物化學與細胞生物學研究所等處的研究人員發表了題為“Dynamic regulation of CD28 conformation and signaling by charged lipids and ions”的文章，發現了TCR，Ca離子和CD28共同形成的雙重正反饋電路，揭示了CD28信號傳導的新調控機制，有助于了解共刺激信號對TCR信號和T細胞高靈敏度的影響。

　　這一研究成果公布在10月23日的Nature Structural and Molecular Biology雜志上，文章的通訊作者分別為上海生命科學研究院的許琛琦研究員（Chenqi Xu），李華副研究員（Hua Li）以及Omer Dushek。

　　作為免疫系統中的重要成員，T細胞可以提供腫瘤監測，并發揮直接的抗腫瘤效應。但腫瘤可以通過腫瘤微環境中的各種機制來逃避T細胞的攻擊。重激活T細胞的抗腫瘤效應已在各種癌癥的治療中顯示出極大的臨床獲益。

　　在免疫應答過程中，T細胞需要經過感應，活化和應答階段，其中CD28是T細胞中關鍵的共刺激受體，它調控T細胞的發育、分化、代謝、遷移等生理過程，其功能對于抗腫瘤免疫具有至關重要的意義。近期研究還表明CD28可能成為腫瘤免疫治療的一個重要分子標記，但是關于CD28跨膜信號的分子機制，科學家至今并不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發現CD28的構象和信號是通過兩個具有相反電荷的作用因子：酸性磷脂（acidic phospholipids ）和Ca離子來調節。通過活細胞成像和核磁共振（NMR）等研究手段，他們發現酸性磷脂可以通過堿性氨基酸富集區（Polybasic Region，PBR）與酸性磷脂相互作用，將CD28胞內區完全地屏蔽在膜脂雙層中，從而阻止了CD28與下游信號分子的自動結合。同時，T細胞受體（TCR）活化也會誘導在CD28周圍的Ca離子濃度增加，直接打破CD28與酸性磷脂的相互作用，幫助CD28的活化。

　　研究人員指出，TCR，Ca離子和CD28一起形成雙重正反饋電路，迅速放大抗原刺激信號，并為T細胞產生高抗原敏感性提供信號基礎。這項研究揭示了CD28信號傳導的新調控機制，有助于了解共刺激信號對TCR信號和T細胞高靈敏度的影響。

　　這項新的工作延續和拓展了許琛琦研究組在細胞跨膜信號轉導領域的研究。在2008年，許琛琦等發現了酸性磷脂通過靜電相互作用屏蔽T細胞抗原受體（TCR）的酪氨酸磷酸化位點，從而保證TCR處于功能關閉狀態（Xu et al, 2008, Cell），闡明了T淋巴細胞維持自身靜息態的分子機制。在2013年，許琛琦研究組發現在活化的T淋巴細胞中，Ca2+能夠通過靜電相互作用中和酸性磷脂負電荷，從而解除TCR的功能屏蔽并幫助TCR的活化（Shi et al, 2013, Nature）。