人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班成功舉辦

　　2013年11月15日，由上海逸星商務咨詢有限公司(MICE PARTNERS)主辦的人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班成功在滬舉辦。人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計已引起眾多專家關注，共有來自國內知名醫院、科研機構、相關生物醫藥企業的逾100名的醫師、教授、研究人員等積極參與，特邀來自Hutchison的賽楊博士、Novartis的趙蓉博士、GSK的楊見松博士、AstraZeneca 的程子強博士為現場參會者介紹人體PK預測及人體臨床試驗設計方案的應用實例和分享經驗。

人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班現場

　　在重大新藥創制等國家政策導向引導和科技專項資金的扶持下，在制藥企業自身需持續健康發展的驅動下;近兩年我國創新藥物研發活力迸發、涌現出一批有發展潛力的新藥候選物。企業、臨床試驗機構、政府法規部門、科研單位都面臨前所未有的發展機遇和挑戰。

　　FDA、EMA等法規部門、新藥研發經驗豐富的TOP 20制藥企業近年來都引入和推薦采用Modeling &Simulation的方法，降低研發風險、優化試驗方案;在臨床前階段預測人體PK，并指導首次人體試驗臨床方案設計。CFDA也引入模擬方法進行仿制藥一致性評價。

　　此次人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班的培訓內容包含：目前預測首次人體PK的方法有哪些，各適用范圍;Allometric scaling種屬間異速放大的原理及實例操作;IVIVE (in vitro-in vivo extrapolation)體外數據預測體內數據的原理及實例操作;生理藥代模型PBPK在人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計中的應用及實例;人體有效劑量的預測;首次人體試驗劑量估算;首次人體試驗方案的設計;Case study:：首次人體試驗方案的設計(非抗腫瘤藥物);Case study:：首次人體試驗方案的設計(抗腫瘤藥物)，提供全方面的臨床應用方案介紹、經驗分享和實際操作指導。

中國藥理學會藥物代謝專業委員會副主任委員胡卓漢博士上臺致辭

　　中國藥理學會藥物代謝專業委員會副主任委員胡卓漢博士上臺為此次人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班致辭。

和記黃埔醫藥副總裁賽揚博士

　　首先，由和記黃埔醫藥副總裁賽揚博士為與會者帶來《人體PK和劑量預測：概念與策略》報告。賽揚博士畢業于中國人民解放軍第二軍醫大學，后英國倫敦大學國王學院生物要學博士學位，先后就職于美國國家衛生研究院、華盛頓大學、哈佛大學公共衛生學院從事多年研究工作，并于2006年加入和記黃埔醫藥，現任和記黃埔醫藥副總裁。賽揚博士組建了研發團隊并帶領團隊進行臨床前藥物代謝、藥物動力學、藥效及安全性評估及臨床藥物代謝動力學等研究。

　　賽揚博士的報告從藥物的發現和開發階段的的要求-背景;選擇最有前景最合適的候選藥物-應用與作用;從體外到體內，從硅中預測，從動物到人類-方法這三個方面闡述，其中第三部分的方法模型包括二室模型、半PBPK模型、全身PBPK模型、可選模型等。賽揚博士的報告中總結了進行人體PK預測的益處：PK的早期評估及發現PK問題——有利于優化先導化合物、候選選擇、降低臨床試驗的失敗;選擇優先級或進一步研究有潛力的化合物——能減少PK的研究;有毒劑量的選擇;在臨床試驗上能優化初始劑量的選擇、減少FIH和低批量的劑量。

諾華(中國)生物醫學研究中心DMPK部門負責人趙蓉博士

　　諾華(中國)生物醫學研究中心DMPK部門負責人趙蓉博士為大家帶來《首次人體試驗方案的設計》精彩報告，包括首次人體試驗(FIH)概述及其設計方案考慮因素。

　　趙蓉博士的報告中指出首次人體試驗通常為單中心，歷時六個月至一年;通常為健康受試者，腫瘤藥物、高風險生物制劑除外;通常有安慰劑對照，隨機、雙盲試驗;通常有單劑量爬坡(8組)合多劑量爬坡(4-6組);受試者例數較少(共10-80例、4-8人每組)。

　　報告中詳細介紹了首次人體試驗設計方案，包含標題、背景介紹、試驗目標、試驗設計及依據、受試者選擇(入/排標準)、治療方案(分組、設盲、急救、揭盲等)、訪視及評估、安全性監察、數據分析和統計方法、倫理、方案依從性、參考文獻、附錄等。

和記黃埔醫藥高級研究員任洪燦博士

　　《使用GastroPlus軟件的人體PK預測和PBPK驗證：一個和記黃埔醫藥案例》報告由和記黃埔醫藥高級研究員任洪燦博士為大家上臺演講。

　　任博士的報告指出PBPK模型在藥物發現的早期階段可能涉及結構和清除率;體外和體內試驗數據的集成與動物和人類試驗日期計算的相關分析和PK的探索機制。同時報告中還表明，當擁有更多的數據或內容，例如膽汁和食物的影響、肝代謝、PK代謝產物等則可以優化PBPK模型。

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阿斯利康中國創新研究中心藥物代謝藥代動力學總監/主任程子強博士

　　隨后，阿斯利康中國創新研究中心藥物代謝藥代動力學總監/主任程子強博士為大家帶來《在體外實驗和臨床前種人體藥代動力學和劑量預測》的精彩報告。程子強博士畢業于哈爾濱醫科大學，分別獲美國普渡大學分子生物學碩士學位和美國愛荷華大學藥理學博士學位，而程博士的職業生涯開始于卡地納健康集團，并與2003年加入葛蘭素史克，先后在美國北卡州的研發中心、葛蘭素史克中國任職，直至2012年加入阿斯利康。

　　程子強博士首先講解進行人體早期PK預測的原因，并從四個參數介紹了人體PK的概況，即口服生物利用度、大叔吸收常數、體積分布、清除率，最后列出了人體劑量預測計算方法。

葛蘭素史克中國研發中心臨床藥理部副總監楊見松博士

　　葛蘭素史克中國研發中心臨床藥理部副總監楊見松博士帶來多個精彩報告，分別為《種屬間異速放大的原理及實例操作》、《生理藥代動力學模型》、《人體有效劑量的預測》和《首次人體試驗的起始劑量選擇》。

　　楊見松博士于2004年在英國謝菲爾德大學獲得臨床藥動學博士學位，曾擔任該校PK/PD碩士課程的榮譽講師，之后在Simcyp工作，主要研究PK的預測及PK/PD的建模。楊博士在2009年加入葛蘭素史克中國研發中心，現任臨床藥理部副總監，主要從事新藥的研發。楊博士有豐富的PK預測和臨床藥理經驗。

　　在《種屬間異速放大的原理及實例操作》報告中，楊見松博士通過Allometric Scaling在藥代動力學中的應用實例向參會者教授實際操作。Allometric是一門研究身體大小與生理學參數之間關系的學科，最初由Otto Snell、Darcy Thompson和Julian Huxley等人提出和應用。

　　《生理藥代動力學模型》一報告主要包含PBPK模型、非房室模型和房室模型。

　　PBPK的概念最早由Teorell于1937年提出，他認識到機體對藥物的處理(ADME)是一個系統的過程，而這一系列的過程是互相關聯的。由于PBPK模型需要復雜的計算，其應用一直受到局限，直到計算機的廣泛應用才逐漸打破這個僵局。近年來PBPK模型越來越多被運用于藥物研發和毒理學研究。

　　PBPK應用了生理學的模型來描述ADME，最基礎的PBPK模型是將各個組織器官單獨作為一個房室看待，房室間通過血液循環連接。PBPK模型是特殊的多房室模型，但比一般的多房室模型更符合藥物在體內動態變化的具體狀況。

　　楊博士在報告中著重于PBPK模型，明確表明PBPK模型的構成和主要應用范圍，并列舉大量的PBPK預測實際案例。

　　楊見松博士在《人體有效劑量的預測》的演說報告中總結道人體有效劑量的預測需要綜合方面的信息，包括體外數據、動物數據和動物模型，如果沒有合適的動物模型可以用體外數據代替，同時需要校正種屬之間的差異，如血漿結合率、藥物和靶點的結合，并需要了解PK-PD之間的機理、合適的生物標記能幫助人體有效劑量的預測。

　　楊見松教授在《首次人體試驗的起始劑量選擇》報告中也例舉了關于起始劑量設定的經驗教訓。首次人體試驗是受試藥物的第一次人體試驗，是第一個或唯一的I期臨床試驗，是藥物研發過程中的一個里程碑。

　　首次人體試驗的目的是為II期臨床提供安全有效的給藥方案，研究受試藥物在人體的安全性;研究人對受試藥物的耐受程度;評估受試藥物在人體內的藥代動力學過程;盡可能的了解受試藥物在人體內的藥動-藥效關系。

　　首次人體試驗通常在健康志愿者身上試驗(腫瘤除外)，但也有些其他藥物的首次人體試驗會在病人身上試驗。比如說有些情況下病人和健康志愿者的靶點表達有差別，從而影響藥動和藥效及兩者之間的關系，這些情況下我們可能會考慮在病人身上進行首次人體試驗。

阿斯利康中國創新研究中心高級研究員陳侃博士

　　《體外-體內外推在人體藥物動力學預測上的應用》這一報告由阿斯利康中國創新研究中心高級研究員陳侃博士帶來。陳侃博士畢業于美國新奧爾良大學，隨后在范德堡大學從事博士后研究。2010年陳博士加入阿斯利康中國創新中心藥物代謝動力學部門，支持不同疾病領域多個項目的前期藥物研發，人體藥物動力學參數和劑量的預測，藥物間相互作用的風險評估以及轉化醫學項目。

　　陳侃博士的報告從體外實驗和動物實驗于人體動力學參數預測的優勢和不足、IVIVE用于藥物吸收Fa、Fg的預測、IVIVE用于藥物清除CL的預測這幾方面闡述。

　　陳博士指出，基于生理藥物動力學模型的建立，IVIVE可以用于預測Fa、Fg。IVIVE和采用動物動力學參數對于預測人體內藥物清除都能發揮重要作用。對于不同物理化學性質的化合物，各有優勢。如果不同方法預測的人體內藥物清除能夠達到一致的結果，可以增加預測的可信度。而回歸補償的方法能夠消除試驗方法的系統偏差，從而增加預測的準確性。

凡默谷產品經理陳濤先生

　　最后，凡默谷產品經理陳濤先生為大家介紹一款藥代和制劑模擬軟件——GastroPlus，并帶來《運用GastroPlus來演示PBPK》的精彩報告。

　　陳濤先生畢業于河北科技大學，從事藥代與制劑軟件相關產品的技術支持和售后工作，主要負責產品的應用及工作案例實施。實施項目包括CFDA、Hutchison、GSK、協和藥物所、軍科院等多家制藥企業和科研單位，對GastroPlus使用過程中可能出現的問題可有效地解決。

　　藥代和制劑模擬軟件GastroPlus是最受歡迎的PBPK/PD及制劑模擬軟件，在FDA、SFDA、EMA、日本厚生省，幾乎所有全球頂尖制藥公司中得到廣泛應用，被譽為同類軟件中的“黃金標準”。

　　GastroPlus——法規部門用其對新藥及仿制藥的數據合理性進行驗證和風險評估;制藥企業用于決策那些化合物及制劑進入臨床，規避后期臨床高投入的風險;學術單位用于進行機制研究，指導試驗合理開展，減少盲目試驗。

　　GastroPlus軟件包含十大模塊，即Base模塊、Optimization模塊、ADRM模塊、IVIVC模塊、ADMET Predictor模塊、DDI模塊、PD模塊、Meta&Transportor模塊、PK Module和PBPK模塊。

　　陳濤先生在報告中指出，FDA的多個部門都在使用GastroPlus，包括FDA仿制藥注冊司、FDA食品安全與營養中心、FDA獸藥中心等，并強調GastroPlus最準確預測了藥物臨床和臨床前后人體的藥代動力學過程，而pfizer所有化合物的首次人體PK預測也都可以運用GastroPlus完成。

人體PK預測及首次人體試驗臨床方案設計實戰班參會學員集體照