價值數十億美元的生物科技公司

　　 Moderna Therapeutics公司可謂野心勃勃，但是它也有相配套的巨額資金支持。這家羽翼未豐的新創公司是如何成為有史以來最有價值的私有藥物公司之一的呢？

　　在兩年半前的一次早餐會上，制藥巨頭Astra-Zeneca公司新上任的首席執行官Pascal Soriot簽署了一份藥物研發協議，這是他在自己的任期內所簽署的第一份重要協議。自此，阿斯利康公司與一家鮮為人知的生物技術公司——Moderna Therapeutics公司（位于馬薩諸塞州坎布里奇市）結成了研究伙伴關系。這份價值高達4.2億美元的協議對于Moderna公司而言異常龐大，因為該公司當時仍然處于起步階段，只能夠提供一種新興的藥物研發技術，尤其是這項技術在當時甚至還沒有在人體中進行過測試。

　　在獲得第一張巨額支票后，Moderna公司又接連收獲了多張巨額支票。該公司宣布，它僅在今年一月份就創造了籌資的新記錄——從少數幾家投資者手中籌到了5億美元，從而使該公司籌措到的資金總額達到了10億美元，成為當今世界上藥物研發行業中最有價值的、具有風險投資支持的私有公司。

　　LabCentral公司的經營者Johannes Fruehauf表示，所有人都在談論這件事情。LabCentral公司是一家企業孵化器，也是一家共享實驗室中心，總部設在繁華的肯德爾廣場（Kendall Square，即坎布里奇市的生物技術產業中心）。“人們都會不可避免地談起這些龐大得令人瞠目的數字。”

　　投資者們顯然是被Moderna公司的技術所吸引而來的，因為該技術的目的是利用化學修飾后的信使RNA（messenger RNA, mRNA）分子來生成機體所需要的任何蛋白質。而贊助商們也愿意花錢購買美譽，成為該公司萬眾矚目的共同創立者以及具有超凡魅力的首席執行官，因為這些領導者擁有一個偉大的抱負：在未來十年內將100種藥物投入到臨床試驗中去，用于治療所有的疾病——從腫瘤到罕見的遺傳性疾病。

　　但是Moderna公司也是一家神秘的公司。作為一家私有企業，它很少向外界透露自己的研究工作。它的學術創始人也只發表了一篇論文，詳細描述了Moderna公司的mRNA治療技術在嚙齒類動物中的應用情況。而該公司本身也只是在ZL申請過程中透露了mRNA治療技術的科學細節（包括該技術在非人類靈長類動物中的早期研究工作的一些詳細情況）。Moderna公司的這些做法增加了人們的疑慮：該公司ZL地位的強度如何？其它以RNA為基礎的藥物曾經引發了很多問題，Mod-erna公司的mRNA治療技術是否會重蹈覆轍？此外，一些分析師還想知道該公司是否能夠兌現自己的諾言。

　　任職于德國拉施塔特的RNA治療學顧問Dirk Haussecker認為他們并沒有真正地解決關鍵問題。Haussecker指出，從目前已經公開披露的記錄來看，“我至今仍然沒有看到Moderna公司拿出任何成果來讓我發出驚嘆：‘哇，他們真的具有競爭優勢，或是他們真的與眾不同、獨樹一幟。’從科學的觀點而言，這看起來不可思議。”但是作為一家企業，Moderna公司還是遙遙領先的。

　　簡單的治療方法

　　從字面上來說，mRNA治療的理念似乎很簡單。如果某些患者體內某種蛋白質的產生量不夠的話，或者產生一些斷裂蛋白的話，那么醫生就可以往他們的細胞內注射相應的mRNA，用來編碼具有替代作用的蛋白質。這樣就可以避免產生與某些基因療法相類似的健康風險，因為有些基因療法會對基因組進行永久性的胡亂修改。雖然研究者們已經能夠在培養皿中利用生物工程處理后的細胞來產生生長因子、抗體和其它復雜的“生物”藥物，但是在大多數情況下，這種技術只能夠產生分泌型分子。而以mRNA為基礎的治療方法所產生的蛋白質也能夠在細胞內發揮作用。位于馬薩諸塞州波士頓市的RA資本管理（RA Capital Management）公司是Moderna公司的最新投資者之一，該公司的管理合伙人Peter Kolchinsky表示，這種通過遞送mRNA來進行治療的方法將會徹底改變整個制藥行業對各種疾病的處理方式。

　　但是mRNA的遞送是非常復雜的。科學家在20世紀90年代初期時首次證實，往大鼠和小鼠體內注射的mRNA可以產生蛋白質。但是蛋白質的產量很低，而且這種效應轉瞬即逝，因此mRNA似乎不太穩定，不適合作為一種藥物。研究者們在多年之后也認識到，經實驗合成的mRNA被注射到體內后，容易刺激機體產生免疫攻擊，從而啟動具有潛在危險性的炎性免疫應答反應。因此，少數幾位研究者開始對RNA進行修飾，以便避開機體的防御系統。

　　Moderna公司的前身就是在Derrick Rossi實驗室內開展這類工作的研究團隊。Rossi是波斯頓兒童醫院（Boston Children’s Hospital）的一位干細胞生物學家，他與自己的博士后Luigi Warren試圖利用mRNA誘導細胞進入“多潛能（pluripotent）”狀態，從而能夠生成各種類型的細胞。為了避免啟動炎癥反應，研究者們將RNA分子上的一些尿嘧啶和胞嘧啶替換成了假尿嘧啶（pseudouridine）和5-甲基胞嘧啶（5-methylcytidine）。這種替換使得RNA看上去更像細胞自身合成的RNA，因為細菌等入侵者在通常情況下不會對自己的mRNA進行此類化學修飾。

　　這種方法真的有效！2010年，Rossi與Warren為這種干細胞制作方法申請了ZL，隨后還對外發表了他們的研究結果。

　　他們的研究工作引起了Robert Langer與Noubar Afeyan的注意。Langer是一位受人尊重的生物工程學家兼連續創業家，現任職于坎布里奇市的麻省理工學院（Massachusetts Insti-tute of Technology）；而Afeyan是坎布里奇市一家生物技術投資公司——旗艦風險投資公司（Flagship Ventures）的首席執行官。這兩人很快就看到了化學修飾后的mRNA的巨大潛能。Afeyan如今是Moderna公司董事會主席；他指出，避開細胞防御系統的想法“突然間變得有趣起來”。

　　Rossi與Langer引薦了第三位學術創始人——心血管生物學家Kenneth Chien；Chien曾經任職于波士頓的哈佛醫學院（Harvard Medical School），現任職于斯德哥爾摩的卡羅林斯卡學院（Karolinska Institute）。他們于2010年9月聯合創立了Mod-erna公司。Mod-erna這個名字是由Rossi創造出來的，是由“修飾”和“RNA”兩個詞合并起來的混合詞。

　　但是仍然存在一個問題。Warren等人的文章確實捧紅了mRNA治療法，但是具有諷刺意味的是，他們的文章其實對mRNA治療法并沒有什么實際貢獻。此外，RNA修飾甚至還不是由他們首創的。Warren如今擔任Stemiotics公司的經營者，該公司位于加利福尼亞州圣地亞哥，主要根據客戶的要求，利用修飾過的mRNA來定制干細胞。

　　他們的靈感來自于費城賓夕法尼亞大學（University of Pennsyl-vania，UPenn）的Katalin Karikó和Drew Weissman。這兩位科學家在當時發表的兩篇不太引人注目的文章中指出，如果利用假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶來合成mRNA的話，細胞的防御系統幾乎無法探測到這種化學修飾后的mRNA，在體外試驗和小鼠試驗中均是如此。2005年，這兩位科學家開始為這種技術申請ZL，以便用于治療疾病。

　　困難重重的交易

　　Karikó與Weissman聯合創立了一家名為RNARx的公司，該公司從美國政府的小型企業資助項目中獲得了將近90萬美元的資金。他們在對小鼠和猴子進行試驗后指出，如果定期注射mRNA的話，就能夠增加促紅細胞生成素（erythropoietin）的生成量，而這種激素可被用來治療某些類型的貧血。

　　然而，RNARx公司的研究工作就此戛然而止，部分原因是因為該公司的研究者與賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania, UPenn）之間在知識產權（intel-lectual property, IP）的許可問題上產生了分歧。UPenn大學最終將知識產權許可賣給了總部位于威斯康星州麥迪遜市的Cellscript公司，獲得了一筆數目不明的巨款。而Cellscript公司主要利用這些知識產權來推銷自己的試劑盒，該試劑盒可以利用化學修飾后的核苷酸來合成mRNA。但是該公司的首席執行官Gary Dahl指出，Cellscript公司也對“mRNA治療學比較感興趣”。但是他拒絕討論其中的具體細節。

　　Karikó和Weissman所申請的ZL對Moderna公司而言是一個巨大的挑戰。旗艦風險投資公司在2010年的內部報告中聲明，如果科學家們無法找到假尿嘧啶和5-甲基胞嘧啶的替代品的話，“我們公司的技術可能會受到UPenn大學IP許可的限制”。而當年，旗艦風險投資公司正在為尚未成型的Moderna公司提供培育服務。

　　Moderna公司需要尋找方法來繞開UPenn大學ZL的限制，而這個艱巨的任務落在了公司首位雇員——Jason Schrum的身上。Schrum是一位訓練有素的核酸生物化學家，他開始對各種不同類型的、化學修飾后的核苷酸進行測試。他從Cellscript公司那里購買RNA表達試劑盒，并且合成了大量的核苷酸類似物，其中一些類似物是由他親自設計的。

　　大多數被化學修飾的核苷酸無法勝任mRNA治療的重任。但是Schrum還是找到了一種，即假尿嘧啶的一種變體——1-甲基假尿嘧啶（1-methylpseudouridine）。這種核苷酸似乎能夠達到預期的效果。據Schrum透露，與Karikó和Weissman論文中的mRNA相比，攜帶有1-甲基假尿嘧啶的mRNA不僅可以產生較高的蛋白質表達水平，而且所引起的炎癥反應也較輕。去年，美國ZL商標局（Patent and Trademark Office）向Moderna公司授權了多種核苷酸的ZL，其中包括1-甲基假尿嘧啶的使用，但是賓夕法尼亞大學也獲得了很多相同核苷酸的ZL權。

　　其他一些mRNA治療公司指出，他們也擁有一些被化學修飾的RNA分子的ZL配方，盡管大多數公司都不愿意討論其中的細節。靜默治療公司（Silence Therapeutics）是一家總部位于倫敦的RNA生物技術公司，該公司的首席執行官Ali Mortazavi表示，mRNA治療領域中的一切都是悄無聲息的。他們真的不知道誰擁有些什么，因此沒有人愿意透露自己的任何信息——Mortazavi等人也是一樣的。

　　Karikó如今就職于BioNTech公司——一家總部位于德國美因茨的mRNA治療公司。他指出，已有早期“征象表明，人們在（mRNA治療領域中）知識產權許可的問題上將會爆發一場激戰”，而且這種情況不僅僅存在于美國。去年，歐洲ZL局（European Patent Office）收到了兩封匿名信件，對Karikó和Weissman申請的化學修飾性mRNAZL的有效性提出了質疑；美國ZL商標局在2012年時就向Karikó和Weissman授予了ZL，但是歐盟對他們的ZL申請仍然未作出決定。

　　在知識產權問題上的不確定性顯然并沒有嚇退Moderna公司的投資者們。Kolchinsky指出，ZL糾紛是很痛苦的，而且代價非常高昂，但是他們最終還是會把這些糾紛解決掉。他說：“在此方面有所突破的公司通常都擁有大量的資源，可以避開一些毫無根據的說法，而且也可以以合理的條件來轉讓一些合法的事物。”

　　Moderna公司也有足夠的時間來應對這一問題。該公司擁有充裕的現金——據估計，他們在銀行里存放了9億美元，因此Moderna公司能夠與制藥行業的合作伙伴繼續簽約，而且投入到科研中的資金總量將遠遠超過自己的競爭對手。Moderna公司僅在今年就計劃在mRNA藥物的研發上花費1.5億至1.8億美元——遠遠超過了其它mRNA藥物制造商。

　　Fruehauf說：“他們已經營造了一種勢不可擋的氛圍。”“這是一個很好的策略。”

　　首席資金籌集人

　　Moderna公司之所以發展得如此迅猛，可以歸功于一個人：首席執行官Stéphane Bancel。曾經在2012年之前效力于Moderna公司的研究員Justin Quinn說：“他是一位非常棒的銷售員。”

　　Bancel在2011年7月份時加盟Moderna公司，之前他曾經在法國Marcy-l’étoile的bioMérieux診斷技術公司中擔任了五年的主管。Afeyan已經多次試圖招聘Bancel去經營旗艦風險投資公司創建的其他公司，但是Bancel對大多數項目都不太感興趣，因為這些新創公司的經營范圍主要集中在某疾病治療領域中的一種主打藥物。

　　而Moderna公司就與眾不同：它對外承諾要徹底改變制藥行業的現狀。Bancel是一位能言善道的企業家，喜歡時尚修身的服裝。他指出，對于像他這樣的人而言，“如果一家新創企業極具潛力成就一番大事業的話，那么它就值得我們用自己的職業生涯來冒險，哪怕工資大幅度削減也無所謂。”

　　Bancel很快就開始著手籌集資金，并且獲得了巨大的成功，但是有人卻對他的籌款策略提出了質疑。該公司一位要求匿名的前任研究員認為，Bancel利用他的個人魅力和人際關系，以及公司共同創始人的影響力來說服投資者和合作者，使他們相信Moderna公司平臺的獨特性，與此同時還掩蓋了該公司在知識產權問題上可能存在的所有漏洞。這位前任員工說：“他做了大量杰出的工作，去說服人們把錢投給該公司，用于研發那種不完全屬于該公司的技術。”

　　對此，Bancel回應道，Moderna公司的投資者在填寫支票之前，當然會盡職盡責地對Moderna公司進行調查：“公司（比這位前任員工所認為的）要有經驗得多。”

　　他與Moderna公司的其他主管們也承認Karikó、Weissman和其他科學家做出的重大貢獻。但是Tony de Fougerolles卻認為，這些早期研究工作在很大程度上屬于學術范疇，而Moderna公司則是從制藥行業的角度來開展此類研究。Fougerolles曾經是Moderna公司的首席科學家，如今在比利時根特的Ablynx公司中負責研究工作。此外，Bancel還指出，Moderna公司的技術如今已經取得了很大的進展，與公司最初申請的ZL已經“毫不相干了”。他說：“Moderna公司在剛開始時還只是第1.0代，現在我們已經升級到第6.0代啦！”例如，Moderna公司的mRNA治療技術不再依賴于mRNA上的1-甲基假尿嘧啶了。

　　被修飾的核苷酸的化學作用只是mRNA藥物研制工作的一部分而已。另一個至關重要的方面是要想辦法如何使mRNA進入到機體特定的細胞和組織之中。這一問題也是持續困擾RNA干擾治療學相關領域的一大挑戰。RNA干擾治療法早在十多年前就已經出現了，但是至今幾乎沒有在臨床上取得過成功。目前已經有很多藥物開發商致力于研究如何在mRNA治療方法中使用以納米顆粒為基礎的給藥方式，而總部位于圣地亞哥的Arcturus Therapeutics公司就是其中一家。該公司的總裁兼首席執行官Joseph Payne表示，信使RNA治療方法的關鍵在于給藥。Haussecker補充道：“這才是真正的限速環節。”

　　Bancel指出，Moderna公司目前正在依靠內部研究團隊以及與其他公司的合作關系，深入探索mRNA藥物的一些給藥技術——盡管他不會透露有關該公司研究方法的任何細節。他說：“當人們在未來的18個月內看到我們的ZL時，就會明白我們現在的研究進程了。”他補充道，即便到了那個時候，那些給藥方法甚至可能也會過時了。

　　“野獸”機器人

　　設在坎布里奇市的Moderna公司總部被布置得井井有條，配備有能用金錢買得到的最好的實驗室。在三層樓高的實驗室中央放置了一組機器人，它們每天能夠生產出50多種治療性mRNA，以便在非人類靈長類動物中進行測試——Bancel將這組機器人稱為“野獸”。Moderna公司也計劃在今年晚些時候運行另一套設備，用于生產人類可用的mRNA。

　　這些資源使得Moderna公司開展了50多個藥物研發項目，大多數項目是由公司外部的、已結成合作關系的制藥公司完成的，但是也有一部分項目在三家全資子公司內完成：Onkaido公司、Valera公司和Elpidera公司；這三家子公司分別專注于腫瘤學、傳染病和和罕見疾病的藥物研發與生產。Bancel指出，Valera公司研發的mRNA藥物將最先進入臨床實踐，用于治療一種尚未被公開的傳染病。他說：“到2016年年底時，我們將對目前所有的疾病治療領域進行臨床試驗。”

　　但是誰也無法保證mRNA藥物就一定會在臨床上取得成功。曾經與Moderna公司合作過的生物技術獨立咨詢顧問James McSwiggen表示，它（即mRNA治療方法）可能就像之前的技術一樣。其它以RNA為基礎的藥物——例如反義治療法（antisense therapy）、RNA干擾以及最新出現的微小RNA（microRNA）——都曾經在制藥行業中經歷過繁榮時期。然而這些治療方法在經歷繁榮之后，通常都需要花費數年來設法解決現實中的科學問題，最終才能夠開始顯露出它們在臨床上真正的應用前景。McSwiggen懷疑（mRNA治療方法）也會出現同樣的情況。如果有公司能夠經受得住這種繁榮-蕭條的痛苦的話，那么McSwiggen覺得Moderna公司應該可以做得到，因為他們已經籌集了數量龐大的資金。

　　而其他mRNA治療公司也堅持不懈，紛紛在體型較大的動物身上進行實驗，獲得了一些極具前景的研究數據。德國CureVac公司在2000年時從圖賓根大學（University of Tübingen）分離出來。該公司發現，其實并不需要對mRNA的核苷酸進行修飾，只需要選擇具有最優序列的mRNA分子，就能夠使注射進去的mRNA分子順利地避開豬和猴子的免疫防御系統。到目前為止，CureVac公司已經與一些大型制藥公司達成了合作協議，供股大約2.2億美元，其中包括今年3月份由比爾與梅林達?蓋茨基金會（Bill & Melinda Gates Foundation）擔保的5200萬美元。

　　總部位于都柏林的Shire公司專門從事罕見疾病治療方法的研發，該公司與德國普拉內格的Ethris公司合作，成功地將mRNA藥物靶向性地輸送到囊性纖維變性的豬模型的肺內。Shire公司MRNA治療方法研發部的負責人Michael Heartlein說：“對于一個（類似于mRNA藥物的）宏偉想法而言，我覺得我們還有足夠的空間，讓不同的參與者去嘗試不同的技術。”

　　但是Bancel所追求的目標是讓Moderna公司快速發展成大型企業，使得競爭者沒有機會趕超。他說：“我們希望能夠成為這樣一家公司：當你在五年后想要合成一種mRNA藥物的話，你就會拿起電話，直接打給Moderna公司。”“試想一下：如果你將要往mRNA藥物中投入5000萬或1億美元的話，你是希望將這筆錢投到自己的團隊中，然后開始奮斗四年，惹出所有的IP糾紛？還是希望把錢堆積在其他公司的9億美元之上呢？”

　　至于反對派和批評家，Bancel說：“我能夠理解他們的不開心。我能夠理解他們的嫉妒心。我能夠理解他們的所有情緒。這就是生活！”