火熱黑色素瘤市場制藥巨頭力拼下一季

　　黑色素瘤是歐美白種人的一種常見腫瘤，在所有惡性腫瘤中它的發病率排名第五。黑色素瘤起源于黑色素細胞，正常情況下，黑色素細胞在我們皮膚下是均勻分布的，如果過度分裂增殖聚集成團，就成為黑色素痣，而當這種分裂增殖失去控制時，就演變成為黑色素瘤。

　　由于黑色素瘤在皮膚上增質有一個過程，早期通過治療完全有可能治愈，患者生存率還是較高的。但是如果被忽視或放棄治療，黑色素瘤就會慢慢進入垂直生長期，侵入真皮內，而真皮內有毛細血管和淋巴管，黑色素瘤細胞就有可能侵入血管和淋巴管造成轉移，后果就極為嚴重了。

　　黑色素瘤實際上是一種古老的疾病，早在公元前5世紀，黑色素瘤一詞就被記載在希波克拉底的著作中。而真正采用藥物治療，是20世紀的事。藥物治療也經歷了一個由化療到精準靶向治療的過程。

　　圖1 黑色素瘤藥物治療的進程

　　美法侖和達卡巴嗪均為烷化劑類抗腫瘤藥，副作用較大。作為黑色素瘤治療的金標準，達卡巴嗪治療的中位生存期僅為5～11個月，一年總生存率只有27%。而免疫藥物白介素，也僅對少數患者有效；干擾素則是用于黑色素瘤術后輔助治療。2011年單抗ipilimumab和小分子酪氨酸激酶抑制劑Vemurafenib的獲批，標志著黑色素瘤治療進入了一個具有里程碑意義的新時代。

　　2011年百時美施貴寶黑色素瘤藥物Yervoy(伊匹單抗ipilimumab)獲批上市，它是首個獲得FDA批準的可明確延長轉移性黑色素瘤患者生命的藥物。由于療效確定，市場反應令人鼓舞，上市后三年就幾乎拿到重磅藥物俱樂部的門票。對施貴寶來說還沒有到笑看風云的時候，因為隨后幾個極具競爭力的藥物也陸續上市。但在第一輪的爭奪戰中，施貴寶的伊匹單抗無疑占得了先機，拔得了頭籌。

　　表1 部分獲批治療黑色素瘤的藥物

　　目前國際上黑色素瘤研究的焦點主要集中在分子靶向治療和免疫靶向治療兩個領域，作為免疫靶向治療的先行者，重組人單克隆抗體Yervoy，可以阻斷細胞毒性T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)，作用機制是間接通過T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。而在分子靶向治療方面，由于轉移性黑色素瘤患者中，約有一半攜帶BRAF突變，該異常突變能促使黑色素瘤生長和擴散。其中BRAFV600E突變和BRAFV600K突變分別約占轉移性黑色素瘤所有BRAFV600突變的85%和10%。因而Mekinist等藥物看似前途無限，但是現實的情況是耐藥性等情況的出現，市場的快速增長被壓制。于是制藥巨頭們開始尋求解決方案，新一輪的研發大戰隨即打響。

　　首先登場的是對PD-1抑制劑的先發爭奪戰。程序性死亡分子1(PD-1)與其配體(PD-L1)是另外一對惡性腫瘤免疫治療的靶點。PD-1抑制劑可阻斷PD-1與PD-L1結合，阻斷免疫負性調節信號，促進抗原特異性CTLs產生，恢復T細胞的功能，增強T細胞的反應活性，提高INF-γ、IL-2、TNF-α、IL-7R的表達，從而增強抗腫瘤的效能。因此成為黑色素瘤等惡性腫瘤免疫治療的一個重要研究方向。施貴寶針對PD-1的全人IgG4抗體的nivolumab率先在日本登場，而默沙東的pembrolizumab隨后即獲得美國FDA批準上市，其另一個藥物lambrolizumab也已經獲得FDA的突破性治療認定；而PD-L1抑制劑及CTLA-4和PD-1單抗的聯合治療等試驗也在火熱進行中，市場爭奪戰一促即發。

　　表2 部分黑色素瘤藥物新療法的研究情況

　　有重磅伊匹單抗在手的百時美施貴寶，其PD-1單抗nivolumab已進入FDA和EMA的優先審批通道；而默沙東自換了研發總裁后，單抗的研發能力不斷增強，特別是在Pembrolizumab上展現出的臨床推進能力讓人刮目相看；而葛蘭素史克則將新藥Tafinlar和Mekinist以組合藥的方式進行開發，亦獲得FDA優先審評資格，它的市場理想是奠定不可切除性黑色素瘤臨床治療的金標準地位。這場黑色素瘤藥物市場爭奪戰，誰會笑到最后，有待市場給出答案。