高敏性CRP在心血管疾病中的臨床意義

  心血管疾病的發病率和死亡率在全球范圍內呈逐年上升之勢。大量流行醫學研究表明，高血壓、高血脂、糖尿病、吸煙、高尿酸血癥、同型半胱氨酸血癥等傳統危險因素與冠心病的發生率密切相關，然而部分冠心病患者缺乏上述危險因子；且50%的心肌梗死患者亦并無高脂血癥。一項持續30年的隨訪調查研究顯示，雖然85%～95%的冠心病患者具有至少一項危險因素，但有危險因素者亦可不發生冠心病。盡管心血管疾病的診斷與治療取得了很大進展，但對其發生發展過程的預測仍缺乏有效的指標。

    近年的研究表明，感染后的炎癥敏感指標——血清中高敏性C反應蛋白（high sensitivity C reactive protein，hs-CRP）濃度增加與冠狀動脈事件發生的危險度密切相關。此外，hs-CRP與許多心血管疾病相關，它作為心血管疾病發生的獨立危險因子已越來越受到關注。現將近年研究概況作一簡介。

    一、CRP與hs-CRP

    1.何謂CRP？
    CRP是一種炎癥急性時相反應物，在應激狀態下主要由肝臟合成分泌，人類冠狀動脈尤其是粥樣硬化血管內膜中亦可產生。人體內CRP的半衰期約15～19小時，且不受潛在疾病和CRP增幅的影響。
    人類不同個體血清CRP水平有所差異，與遺傳及生活方式不同有關。瘦型、經常運動者，CRP水平較低；而長期吸煙、高血壓、肥胖、缺乏運動者，其CRP水平較高。當有感染、外傷、手術和發生其它急性炎癥事件時，CRP可在6～12小時內開始升高，其濃度可升高1000倍，7～12天后降回基線濃度。而慢性炎癥疾病如自身免疫疾病、惡性腫瘤等患者其血清CRP濃度會持續升高。近年來，CRP在心血管病中的發病作用受到廣泛關注，研究證實動脈粥樣硬化的發生發展及隨后的斑塊破裂過程均有炎癥反應參與。

    2.hs-CRP的優點
    與傳統CRP（檢測范圍8～10mg／L）測定方法相比，血清hs-CRP（檢測范圍0.06～10mg／L）測定方法更為精確敏感。目前hs-CRP檢測技術穩定、可全自動，能很準確地檢測低濃度的CRP。人體內hs-CRP在長時期內保持恒定，亦無時辰變化，且不受進食影響，故可用以評價心血管危險性。健康人群的hs-CRP濃度分布的均值為1～2mg/L。

    二、CRP與動脈粥樣硬化

    1.非感染性炎癥與動脈硬化
    炎癥在動脈粥樣硬化的病理過程中起著重要作用，從動脈粥樣斑塊形成、增長、破裂、血栓形成與動脈堵塞并最終導致心肌壞死，均有炎癥參與。在此過程中，一些炎癥因子如IL-1、TNF-a誘導血管內皮細胞中的粘附因子表達增加，使炎性細胞向動脈壁粥樣斑塊遷移，引起hs-CRP合成增加。

    2.感染性炎癥與動脈硬化
    近年來，一些病原微生物感染與動脈硬化的關系亦受到重視。其中包括肺炎衣原體（Cpn）、幽門螺桿菌（HP）、巨細胞病毒（CMV）、單純皰疹病毒（CHSV-1、CHSV-2）及腺病毒。微生物感染通過誘導產生大量黏附因子和細泡因子，一方面導致慢性血管炎性病變，促進成纖維細胞在局部合成CRP；另一方面刺激肝細胞合成CRP，使血清CRP水平在24～48小時內可增高100倍。
    CRP不僅是炎癥標志物，它本身又可促進局部粘附分子、PAI-1表達，降低內皮NO生物利用度，改變巨噬細胞對LDL攝取并使粥樣硬化病變內聚集補體，從而促進血管炎癥與血栓形成。
    hs-CRP測定預測人類動脈粥樣硬化疾病具有重要價值。一項大規模一級預防研究中證實，hs-CRP水平是外表正常人群發生心肌梗死、腦卒中、外周動脈疾病與心源性猝死的獨立預報因子，且這一預測能力存在于所有年齡組與男女兩性的隨訪人群中。更重要的是，幾項試驗尚證實hs-CRP測定可對不同LDL水平人群與不同Framingham危險評分等級的人群提供額外的預后信息。

    三、hs-CRP與心血管危險性

   大樣本長期隨訪研究顯示，外表正常人群hs-CRP＜1、1～3、或＞3mg／L可分別表示低、中與高度血管危險性。盡管上述hs-CRP水平分層對各種人群均有預測價值，但對中度危險人群即10年事件發生率在5%～20%之間者具有最強的預測價值。

    1.在一級預防中的應用
    外表健康者的hs-CRP水平可強烈預測心肌梗死、腦卒中、心源性擁死與外周血管性疾病等心血管事件的發生幾率。近年國外多個前瞻性研究顯示，hs-CRP對外表健康人群的首次冠狀動脈事件有預報作用，具有較高hs-CRP濃度的人群與hs-CRP水平低的對照組人群相比，前者發生腦卒中、心肌梗死及周圍血管疾病的危險性分別高出2、3、4倍。
    幾個病例對照研究與大范圍前瞻性研究顯示：對男性、女性、老年人、代謝綜合征、糖尿病或吸煙者而言，單次空腹測定CRP均是首次心血管事件的強力預報因素。應用Framingham整體危險評分法調整傳統危險因素后，CRP水平仍是一個獨立危險因素，可預測冠脈事件。
    hs-CRP水平與脂質水平僅輕度相關。另一試驗顯示，與LDL水平相比，CRP是一個更強的危險因素。
    測定其hs-CRP水平的最重要用途在于對外表正常人群進行危險度分層，發現高危人群，并據此制訂一級預防策略。
    hs-CRP升高者應勸導其建立健康生活方式。健康膳食、適量運動、控制血壓、減肥與戒煙均可降低hs-CRP水平，降低心臟血管危險性。
    多數學者主張hs-CRP升高者應接受低劑量的阿司匹林預防性治療，長期使用阿司匹林獲益最大，可能與該藥兼有抗炎作用有關。
    不同他汀類調脂藥均可使hs-CRP水平有中等幅度的下降（1%～25%），且用藥6周后即可顯效。他汀類降低危險性的幅度與hs-CRP水平有關，hs-CPR較高者，危險性降低幅度較大。但外表健康且LDL正常但CRP增高的人群是否會從他汀類藥物中獲益尚不清楚，正在開展的JUPITER研究將探討這一特殊問題。

    2.在二級預防中的應用
    根據hs-CRP水平也可對冠心病患者進行危險度分層。
    盡管CRP是冠心病的獨立危險因素，但hs-CRP水平與冠脈解剖學病變程度（造影分析）并無良好相關性。
    穩定型心絞痛患者hs-CRP水平通常不高。對穩定型心絞痛患者測定hs-CRP水平可預測復發性冠脈事件，有助于其二級預防。
    大多數不穩定型心絞痛患者血清hs-CRP水平增高，明顯升高則提示預后不良。一些患有嚴重不穩定型心絞痛、但無心肌壞死證據的病人，hs-CRP＞3mg／L時，再發心絞痛、心肌梗死、甚至心血管死亡事件明顯增加。對不穩定型心絞痛、非Q波性心肌梗死患者，如果入院時hs-CRP＞15.5mg／L，其14天死亡率顯著增高；而非ST段抬高、急性冠狀動脈綜合征病人，hs-CRP＞5mg／L時，未來6個月內主要心血管事件的發病率會有所增加。hs-CRP＞10mg／L表示急性時相反應，即存在潛在性炎癥或感染，應在2～3周后復查；持續升高者，屬極高危人群。
    急性心肌梗死患者血清hs-CRP水平亦明顯增高。hs-CRP水平不僅有助于急性心肌梗死的診斷，也有助于判斷心梗面積、療效及其預后。冠脈病變搭橋術后hs-CRP水平亦明顯增高則預示會發生血管并發癥。有不穩定型心絞痛與心肌梗死病史者，CRP水平可預測復發性冠狀動脈事件，其預測能力不受其他危險因素影響。
    最近公布的一項二級預防研究對急性冠脈綜合征（3745例）患者給予強化他汀類藥物治療（阿托伐他汀80mg／d或普伐他汀40mg／d）后，CRP下降（＜2mg／L）者不論其LDL水平是否降至70mg／L，其預后比CRP較高者要好。
    低劑量阿司匹林預防心肌梗死的最大效益見于CRP水平增高者，隨CRP水平降低藥物預防冠心病事件的效能亦呈比例地降低。

    四、為何需要同時測定CRP與LDL？

    血清CRP與LDL水平均可預測心血管危險性，但hs-CRP預報心血管危險性的能力強于LDL。由于CRP與LDL水平分別反應血管疾病的不同病理狀態，故兩者各有其獨立的意義，不能相互代替。

    hs-CRP常與LDL同時測定，以全面評估心血管病危險性。如LDL＞160mg／dL且CRP升高者，應進行強化一級預防措施。LDL＜130mg／dl合并CRP升高者，危險性亦高，對此應強調參加運動、減輕體重、禁止吸煙等；應用他汀類能否獲益有待研究證實。

    一項8年隨訪調查顯示，CRP與LDL均升高的受試人群存活率最低，而CRP與LDL均低者存活率最高，值得注意的是，其中約1／4屬于高CRP／低LDL亞組人群，隨訪期間其危險性卻大于低CRP／高LDL亞組人群。由此可見，同時測定CRP與LDL對該人群的一級預防可提供重要信息。

    五、CRP與其它新的危險因素

    某些單位在測定CPR的同時亦測定Lp（a）與半胱氨酸濃度，但對比分析顯示，CRP預測危險性的能力強于其他兩項，且僅有CRP可提供額外的預后信息。冠狀動脈鈣化雖可增加心血管危險性，但美國心臟病協會未推薦此價格昂貴的影像檢查。

    六、hs-CRP與代謝綜合征

    hs-CRP升高表示體內存在炎癥反應，因而對與代謝綜合征有關的炎癥反應的評估具有重要作用。hs-CRP水平不僅與TG、LDL、肥胖、高血壓及高血糖水平有關聯。還與某些不易檢測的指標如胰島素水平、微量白蛋白尿、可溶性纖維蛋白水平有關。IRAS研究發現，有胰島素抵抗者血清CRP水平與代謝綜合征各種組成成分（如血脂異常，上半身脂肪堆積、胰島素抵抗與高血壓）的數量呈線性關系，即組成成分數目越多，其CRP越高。根據hs-CRP水平亦可將代謝綜合征患者分層為低、中、高三個危險亞組。CRP尚可預測高血壓，且對不同血壓水平的患者均可提供血管危險性的客觀信息。此外，高尿酸血癥亦與CRP水平呈正相關。

    七、何種年齡正常人群應測定CRP？

    第一次CRP測定宜在30歲左右，CRP升高可預測其后30～40年的心血管危險性。年齡較高時測定CRP值，可為受試者實施治療性生活方式改變乃至藥物干預提供充裕的時間，從而更有效地早期預防心腦血管病事件。

    八、hs-CRP升高或降低的原因

    1.hs-CRP升高的原因：高血壓、肥胖、吸煙、代謝綜合征、糖尿病、低HDL／高LDL、絕經期婦女、應用類固醇激素、感染或炎癥。

    2.hs-CRP降低的原因：適量飲酒、體力活動、減輕體重及使用他汀類、纖維酸、煙酸等調脂藥物。

    九、如何正確解釋CRP結果？

    （一）建立統一的實驗室標準
    1.建議實驗室統一使用mg／L單位報告測定結果。
    2.CRP＜1mg／L為理想值，提示整體心血管危險性低。
    3.CRP1～3mg／L表示中度危險（moderate risk）。
    4.CRP＞3mg／L表示高心血管危險性。
    注：LDL水平不高的人群，上述分層仍然有效。
    5.如CRP＞10mg／L，應考慮有急性感染，故應在2～3周內復查，如多次測定CRP值均高且無其他原因，則屬心血管高危人群。
    6.絕經期婦女接受激素替代治療時，CRP值可升高，但停藥后恢復正常。
    7.美國人口普查結果顯示，中年美國人平均CRP為1.5mg／L，約25%美國人CRP＞3mg／L，并認為該值為高危人群分界值（cut point）。

    （二）CRP是心血管危險因素抑或是危險標志物
    最近二個研究顯示，不論LDL水平如何，CPR降低可獨立預示血管病變進展減慢。對高危患者用他汀類藥物治療后CRP下降與LDL下降同樣預示其預后良好。此外，不論LDL水平如何，CRP越低（CRP＜2mg/dl），其預后越好（the lower the CRP,the better the outcomes）。

    綜上研究結果表明，CRP水平是一個重要的心血管標志物，也是一項獨立的危險因素，但最近Danesh公布的一項大規模前瞻性普查則顯示，CRP增高僅能中等程度地預測冠心病，其預測價值低于傳統危險因素，因此認為CRP預測冠心病的價值需要重新評價。上述研究發表后，Tall在評述中指出，以往的研究危險因素方面有人群偏倚，過高估計了CRP水平與冠心病危險之間關系。故需進一步開展流行病學研究，以精確判定CRP對冠心病的預測價值。