“突破性療法”新藥研發風頭正勁

　　最近，“突破性療法”認定藥物obinutuzumab和Ibrutinib相繼獲得美國食品藥品管理局(FDA)批準上市。另外，還有26項“突破性療法”認定藥物的研發正在進行中，包括30款藥物和22種適應證。由此可見，“突破性療法”新藥研發正呈上升勢頭。

　　申請進入快車道

　　“突破性療法”認定源于2012年7月9日正式生效的FDA安全及創新法案(SIA)，目的是加快某些新藥的開發和審評，且這些藥物應對現有的危急疾病和未滿足醫療需求的治療方法有明顯的改善。具有“突破性療法”認定資格藥物的審批程序與FDA長期建立的加速審批快速通道以及重點新藥的優先審評程序相類似。

　　Vertex制藥公司的兩款新藥在2013年1月首次獲得FDA“突破性療法”認定——Kalydeco(ivacaftor)單藥和Kalydeco/VX-809復方藥治療的疾病是囊性纖維化(CF)。

　　2013 年11月1日，羅氏/基因泰克的“突破性療法”認定藥物obinutuzumab(聯合苯丁酸氮芥化療，用于既往未經治療的慢性淋巴細胞白血病患者的治療)獲得FDA批準上市。之后不到兩周的時間，即同月的13日，Pharmacyclics/強生的“突破性療法”認定藥物Ibrutinib也獲得了 FDA批準，作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴癌患者的治療。

　　截至2013年11月8日，FDA已經授予33項“突破性療法”認定，其中，藥物開發者公開的有26項，包括30款藥物——小分子、抗體、反義藥物以及酶替代療法和22種適應證。

　　華盛頓的一家智囊機構兼倡導組織——癌癥研究之友的執行董事、“突破性療法”認定早期倡導者杰夫?艾倫說：“這實在是令人鼓舞，我們看到用于治療各種各樣嚴重疾病的”突破性療法“認定產品具有如此多樣性，而且獲得批準進入臨床應用的速度遠遠超出人們的預期。”

　　據了解，目前，FDA藥品評價和研究中心收到106宗“突破性療法”認定申請，已拒絕48項申請，除去25項等待最終決定的申請，其成功率為41%。相比之下，FDA生物制品評價和研究中心收到13項“突破性療法”認定申請，已拒絕10項申請，目前還沒有獲得批準的申請。

　　“突破性療法”認定申請的激增也引起了懷疑，至少在FDA藥品評價和研究中心是如此。FDA罕用藥物開發辦公室前主任蒂莫西?科特說：“如果不是為了防止藥物質量降低，‘突破性療法’認定的數目將會是現在的3倍。”

　　癌癥領域最易“突破”

　　2013 年6月，FDA發布了業界期待已久的加快藥物審批指南草案——《行業指導原則：嚴重疾病藥物和生物制劑加急審批程序》(以下簡稱指南草案)，首次為該機構通過“突破性療法”認定途徑審批藥物提供了官方指南。依據指南草案廣泛的內容，FDA提出了需要“初步的臨床證據”表明申請藥物與目前可用的治療藥物相比，對“嚴重或威脅生命的疾病”具有“實質性改善”，至少是在一個“臨床顯著”的終點是如此的要求。

　　對此，藥物開發者、患者權益團體和其他組織紛紛提出自己的意見。輝瑞公司在回應中提出了“什么樣的證據標準符合‘初步證據’”的疑問。諾華的回應質疑“顯著改善”和“臨床優勢”之間的區別。FDA表示將在今年夏天發布最終指導文件。

　　就目前公開的26項“突破性療法”認定，抗癌藥物是最為成功的領域，占12項(46%)。非腫瘤治療領域的項目集中在感染性疾病(丙型肝炎病毒)和呼吸系統疾病(囊性纖維化)。其余的藥物涉及許多疾病領域，其中約一半是針對遺傳疾病的治療。

　　“突破性療法”認定中的罕見疾病藥物同樣特別突出，16項(62%)認定被授予罕見疾病藥物，其中7項是治療罕見的癌癥適應證。

　　就臨床試驗階段狀態而言，“突破性療法”認定情況同樣令人驚訝。FDA在其指南草案中建議，申請者提交“突破性療法”認定申請的“理想狀態是不遲于Ⅱ期臨床試驗結束的會議”。但在上述“突破性療法”的認定申請中，有15項(58%)都為正在或已完成Ⅲ期臨床試驗狀態。例如，羅氏和基因泰克在去年5月宣布其 obinutuzumab獲得“突破性療法”認定僅一個月后，就提交了該藥的新藥上市申請。

　　審評制度需完善

　　指南草案還指出了“突破性療法”認定的好處：除了可進入快速審評通道，申請者還可獲得高效和密集的試驗設計指導和高級管理人員監管的增加，可以說是受到了FDA的各種照顧。

　　例如，2008年“加急審評”藥品試驗平均花費時間為5.1年。而Pharmacyclics公司稱“突破性療法”認定使其僅用了近9個月就完成了ibrutinib治療套細胞淋巴瘤的臨床開發。

　　指南草案還表示，若試驗結果不能證明公司早期對藥物的承諾，可以收回“突破性療法”認定。葛蘭素史克的假肥大型肌營養不良癥藥物drisapersen可能是推動這種決定的第一個候選物。該藥物在去年6月因對53名患者的Ⅱ期臨床試驗產生了令人信服的療效數據而獲得FDA“突破性療法”認定，但隨后在同年9 月對186名患者的Ⅲ期臨床試驗中，該藥物卻遭遇了失敗。

　　另外，對同一適應證授予多種藥物“突破性療法”認定狀態可能也是有危險的。指南草案中指出：“如果兩種藥物之一獲得批準，另一種就不用保留其認定，除非申請者提供的證據表明該藥物與最近批準的藥物有顯著改善優勢。”目前，4種相互競爭的丙型肝炎病毒的組合物，以及兩個二線間變性淋巴瘤激酶(ALK)陽性的非小細胞肺癌的藥物，有望成為測試該案例的依據。